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白细胞介素-10（IL-10）是肠内主要的抗炎细胞因子，其治疗炎症性肠病（IBD）的疗效已得到临床验证。然而，在肠道微环境中，如何调节IL-10的功能还不清楚，这在很大程度上阻碍了基于IL-10的治疗策略的进一步发展。年1月4日，浙江大学柯越海教授团队在JEM上发表了题为“PhosphataseShp2exacerbatesintestinalinflammationbydisruptingmacrophageresponsivenesstointerleukin-10”的文章,该文章提出Shp2是肠道免疫稳态的一个有害因素，并对将来开发IL-10免疫疗法治疗IBD有所帮助。
Shp2是第一个鉴定出的酪氨酸磷酸酶家族原癌蛋白，在先前的研究中证明其在免疫调节中的重要作用。例如，CD4T细胞中Shp2的缺失促进了黑色素瘤的生长和转移；树突状细胞shp2通过激活Syk信号促进Th17细胞介导的抗真菌免疫；巨噬细胞中的Shp2缺乏加重了肺纤维化和年龄相关性肺气肿。但是，Shp2是否以及如何在肠道炎症期间调节结肠巨噬细胞的功能仍不清楚。
巨噬细胞Shp2缺乏保护小鼠免受急性结肠炎的侵袭
研究人员对LysMcre-Shp2Flox-Flox小鼠（Shp2M-KO）和PTPN11Flox-Floxlittermates（Shp2M-WT）进行2.5右旋糖酐硫酸钠（DSS）处理，使结肠巨噬细胞中Shp2的表达显著增强。实验结果说明与Shp2M-WT相比，Shp2M-KO小鼠对DSS诱导的结肠炎的易感性显著降低，表现为体重减轻、直肠出血、腹泻和结肠缩短较轻。并且，结肠炎性Shp2M-KO小鼠比Shp2M-WT小鼠表现出明显的粘膜损伤减轻。此外，当DSS攻击时，与Shp2M-WT小鼠相比，Shp2M-KO小鼠的存活率显著提高。
巨噬细胞Shp2缺乏可减轻先天性免疫介导的肠道炎症
与Shp2M-WT小鼠相比，Shp2M-KO小鼠炎症clp中Ly6Chi-CX3CR1int炎症巨噬细胞的百分比显著降低，而两组小鼠中Ly6Clow-CX3CR1hi在巨噬细胞、Ly6G+中性粒细胞、SiglecF+嗜酸性粒细胞、CD4T+细胞和CD8T+细胞的百分比相似。在细胞因子环境方面，巨噬细胞Shp2缺乏显著降低炎症结肠中的TNF-α、IL-1β和IL-6水平，降低血清中的TNF-α水平。此外，Shp2M-KO小鼠结肠髓样细胞中这些炎症细胞因子的水平显著降低。相比之下，两组小鼠结肠产生的IFN—γ和IL17A（两种T细胞分泌的炎性细胞因子）具有可比性。这些观察表明，Shp2M-KO小鼠结肠炎易感性的降低主要是由于先天性炎症的减少，而不是T细胞介导的适应性炎症。
因此，研究结果表明小鼠巨噬细胞Shp2敲除可预防结肠炎和结肠炎引起的结直肠癌，而且TNF-α可以上调巨噬细胞中Shp2的表达，从而使IL-10加上抗TNF-α成为IBD潜在的治疗策略。
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