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炎症性肠病结直肠癌的风险:从癌变机制到药物影响
文献来源:JCrohnsColitis.Dec18;15(12):-
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。随着IBD患病率和整体人口老龄化的复合增长，IBD相关的结直肠癌可能会成为一个新兴的全球性问题。在过去的二十年中，我们逐渐认识到了IBD患者中“炎症-异型增生-癌变”的演变转化过程。但仍然存在许多基本问题。
强效免疫抑制疗法旨在实现“深度缓解”，但对IBD相关结直肠癌的发生和后续影响尚待确定。
这篇文章总结了IBD相关结直肠癌的流行病学和临床背景，概述了结直肠癌和免疫疾病的发病机制，并考虑了新型生物制剂疗法对癌变的影响。
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三、免疫抑制治疗在IBD结直肠癌变中可能是一把双刃剑
5-氨基水杨酸、传统免疫抑制剂[如硫嘌呤]和抗-TNF药物，在IBD中的促肿瘤或抗肿瘤作用已经有了广泛讨论。
目前，欧洲正在进行一项16个国家参与的IBD癌症和严重感染[I-CARE]的前瞻性、纵向、观察性、多中心研究，旨在确定免疫抑制治疗对IBD患者癌症或严重感染的风险。
此外，新发现的改善炎症的信号通路，也可能具有意想不到的致癌作用，需要进一步的研究。
1.IL-12/IL-23的治疗性影响
乌斯奴单抗（Ustekinumab）是一种人源化单克隆抗体，可与IL-12和IL-23的p40亚基结合。
抑制p40对IBD结直肠癌的发展有多大影响，目前还大多未知。然而，需要分别考虑抑制IL-12和IL-23活性所造成的影响。
IL-12参与诱导抗肿瘤免疫[涉及IFN-γ、CD4+和CD8+T细胞]，而IL-23可以促进IL-17相关信号通路的致癌作用。
之前Teng等人在小鼠模型中研究了IL-23和IL-12对p53突变癌症的影响，研究报告显示抑制IL-12/23p40可增强肿瘤生长，而抑制IL-23p19可降低结肠恶性病变的潜能。
因此从理论上来说，中和p40可能对人类产生潜在的促肿瘤作用。
之前一项随机对照试验纳入名中度至重度UC患者，在接受乌斯奴单抗治疗的52周内，记录到1例结肠癌和1例直肠癌，而安慰剂对照组患者没有。
目前，一项观察性队列研究已开始招募患者，以评估乌斯奴单抗与其他生物制剂治疗CD的长期安全性；主要结果是长达12年的恶性肿瘤发病率。
此外，针对IBD的靶向抗IL-23疗法也正在探索中，理论上靶向IL-23阻断可以改善炎症并降低IBD相关结直肠癌的风险。
针对p19亚基的抗IL-23疗法正在进行CD临床试验，包括Risankizumab、Mirikizumab和Guselkumab。
但所有试验的随访期都相对较短，这限制了评估这些药物在结直肠癌的总体风险。
2.针对白细胞迁移的疗法
α4β7是一种整合素[促进细胞粘附的跨膜蛋白]，在淋巴细胞上表达，与对促炎细胞因子IL-6、IL-7和IL-21的反应性增加有关。
α4β7会使外周淋巴细胞与肠内皮细胞上粘附分子[MAdCAM-1]结合，从而使淋巴细胞通过血管内皮，从血液中渗出进入肠道固有层。
维得利珠单抗是第一个用于治疗IBD的肠道选择性人源化抗体，可阻止α4β7整合素阳性的淋巴细胞，从血液循环迁移到固有层。
目前的研究数据，普遍支持维得利珠单抗不增加恶性肿瘤的风险。
之前一项回顾性研究分析了名使用维得利珠单抗的IBD患者数据，仅报告了1例结直肠癌。但中位随访时间天，无法确定真正的恶性肿瘤风险。
其他数据也支持维得利珠单抗的肿瘤安全性。一项研究报告了超过名使用维得利珠单抗的患者，结直肠癌仅发生4例，转化率0.1/人年，与一般IBD患者风险相似。
最近的一项回顾性队列研究报告，与未接受免疫抑制的患者相比，使用维得利珠单抗治疗的IBD患者，癌症新发或复发的风险没有增加[随访中位时间6.2人年]。
众所周知PSC是癌变的风险因素，在并发原发性硬化性胆管炎[PSC]的患者中，可能需要谨慎评估。
之前一项回顾性观察性队列研究[中位随访19个月]报告，接受维得利珠单抗治疗的75名IBD合并PSC患者中，最终有9人发展为消化道肿瘤[其中7人是结直肠癌]。
除了整合素α4β7之外，目前也有针对黏膜地址素的药物正在研发阶段。
初步数据表明MAdCAM抗体对IBD有效（尤其是UC）。但尚没有研究评估MAdCAM抗体对结直肠癌发展的影响。
基础研究有观察到MAdCAM-1在结肠腺癌中的表达降低。这可能表明阻断MAdCAM可能会影响肿瘤的发展，值得进一步研究。
目前正在进行一项安全性扩展研究，调查ontamalimab[MAdCAM-1抑制剂]治疗中度至重度IBD的长期安全性。
3.小分子疗法的影响
与单克隆抗体相比，新型小分子药物具有吸引力，因为它们没有固有的免疫原性[化学合成药物而不是蛋白质]，可以口服给药，具有相对稳定和可预测的药代动力学。
小分子药物的种类包括：Janus激酶[JAK]抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和1-磷酸鞘氨醇[S1P]受体拮抗剂。
目前已知，细胞因子主要通过JAK/STAT信号通路影响免疫细胞功能。所以针对上述信号通路的药物，理论上可以改善结肠炎并影响结直肠癌风险。
对于JAK抑制剂，信号抑制的程度与小分子的靶点有关[即广泛性与选择性JAK抑制]。
JAK抑制剂大多数安全性数据来自托法替尼。
来自名托法替尼治疗患者的数据，报告11名患者发生了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌），其中1名是结直肠腺癌。需谨慎解读上述数据，因为随访时间不够长。
另一项研究随访时间长达6.8年，例接受托法替尼治疗的患者中，有2例发生结直肠癌。但不确认癌变是不是在托法替尼治疗之前发生。
来自其他JAK抑制剂的IBD数据也即将出现，例如TD-、filgotinib和upadacitinib，会继续