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彻底清除所有病变:溃疡性结肠炎不断发展的治疗目标
文献来源:NatRevGastroenterolHepatol.Sep13
在溃疡性结肠炎（UC）中，超越内镜愈合达到组织学缓解，已显示出可进一步降低复发和住院风险。这使得组织学缓解，逐渐成为UC临床试验和和临床实践中新的标准。
因此，有学者提出“疾病清除”的概念，即：症状+内镜+组织学缓解，是治疗溃疡性结肠炎的“终极目标”。
溃疡性结肠炎（UC）的治疗目标，已经从改善症状变为黏膜愈合，目的是改变疾病的进程，并保留肠道功能。
早在10年前，已经提出了UC“深层缓解”的概念，包括：症状性和内镜缓解。当时几项研究清楚地表明，仅改善症状远远不够，实现和维持内镜愈合至关重要。
内镜愈合（内镜检查中结肠段无炎症性病变）与UC患者短期和长期预后改善相关。
组织学缓解被认为是UC的终极治疗目标，因为即使在内镜下观察到表面正常的黏膜，也可能在显微镜下看到组织学炎症活动。
研究证据表明，UC组织学缓解与内镜愈合并不完全一致。达到组织学缓解的UC患者，住院、结肠切除术和结直肠癌的风险比内镜愈合更低。
IOIBD组织炎症性肠病治疗目标委员会（STRIDE），提出IBD的”达标治疗”包括：症状缓解和内镜下黏膜愈合。
在STRIDE专家委员会投票过程中，“组织学愈合”是否应成为治疗目标并未达成共识，这主要是由于缺乏干预试验。
但需要指出的是，STRIDE“达标治疗”指南是针对常规临床实践（而非临床试验）而制定的。
IBD的治疗目标的演变，已与其他免疫介导的疾病（如银屑病）并驾齐驱。目前银屑病治疗已经提出了新的“疾病清除”概念，其治疗“雄心”达到了顶峰。
银屑病是一种终生性的慢性炎症性皮肤病，在发病机理、疾病负担和药物治疗方面与IBD有相似之处。
银屑病治疗指南认为，当银屑病局部严重程度指数（PASI）至少改善75％（PASI75）时，才能证明治疗有效。
但研究表明，皮肤表面残留的疾病活动会严重影响生活质量（QOL）。因此目前已经将全部皮肤病变清除，视为治疗目标。
达到全部皮肤病变清除（PASI）的患者，造成相关生活质量（QOL）的影响极小或没有影响，并且没有银屑病症状。
几项临床试验结果表明，银屑病患者中疾病完全清除是可以实现的。
之前一项Secukinumab的研究表明，当PASI应答达到90而不是75-89时，第12周患者的生活质量显著更高。
UNCOVER-1研究显示，接受ixekizumab治疗的患者有35.3％在第12周达到PASI，而80％达到PASI75。
总体而言，PASI代表了银屑病的“终极”治疗目标，即皮肤病变的完全清除。但目前尚无治疗方法，能达到超过50％的PASI应答。
回到溃疡性结肠炎，目前也提出了治疗目标的新概念：疾病清除，代表了疾病的深度缓解和完全缓解状态。
“疾病清除”的定义包括：症状缓解（患者报告的结局）和黏膜愈合（内镜+组织学愈合）（见下图）。
需要强调的是，UC的临床缓解是根据Mayo评分判断，因此达到临床缓解相当于症状缓解+内镜改善。
根据美国食品药品管理局(FDA)的要求，目前临床试验中的黏膜愈合既包括内镜愈合，也包括组织学愈合。
但迄今为止，很少有UC的研究使用症状缓解+黏膜愈合的复合疗效终点。
已发表的UC临床试验数据表明，合并症状缓解+内镜缓解率，或合并组织学缓解+内镜缓解率并不高。因此，预计目前UC治疗中“疾病完全清除”的比例可能不高。
年发表的一项网络荟萃分析显示，使用JAK抑制剂治疗的UC患者，实现临床和内镜缓解的可能性更高。
实际上，预计托法替尼、维多珠单抗和阿达木单抗治疗UC的黏膜愈合率分别为47.5％、24.5％和17.4％。
但来自随机对照试验的黏膜愈合率并没有那么乐观，这表明仍需要优化现有的药物治疗。
年和年ECCO会议中公布的UC组织学缓解的临床试验数据显示，4种不同药物的研究中，达到组织学缓解的患者比例为19.5％至43.9％。
另一项试验数据显示，接受阿达木单抗治疗的UC患者中，有17.6％在第8周达到组织学缓解。但要实现组织学和内镜愈合，需要比内镜缓解更高的药物浓度。
来自GEMINI研究的数据更令人鼓舞，在50％以上黏膜愈合患者中，维多珠单抗可成功诱导组织学愈合。
在真实世界的研究中，大多数UC患者在症状和内镜方面均未达到复合缓解。
澳大利亚的一项多中心回顾性研究，纳入名UC患者，结果显示61％的患者实现症状缓解，其中57％达到内镜下缓解（Mayo评分≤1），35％同时达到症状和内镜缓解，但只有16％的患者，同时达到症状、内镜和组织学合并缓解。
综上，临床试验和真实世界的数据表明，UC的治疗可以实现疾病“完全清除”，但实现这一目标的患者比例目前低于银屑病。
基于疾病进展的风险因素，对患者进行分层和个体化治疗，并根据患者特征选择治疗药物，这可能有助于未来进一步提高疾病清除率。
考虑到UC病变的近端延伸、狭窄、假息肉、肠动力异常、肛门直肠功能障碍、结肠切除、住院、结肠癌和致残风险，UC现在已经被认为是一种进展性疾病。
因此，在UC中提出“疾病清除”的概念，是非常有吸引力和价值的。
目前一些观察性研究和I期和II期临床试验，已经显示出令人鼓舞的数据，清晰地支持在UC治疗中达到“疾病完全清除”的终极目标是完全可能的。
达到持续地“疾病清除”是否有可能改变UC的疾病进程，未来还需要专门的干预试验。
总之，现有的证据表明，使用现有药物可在UC患者中实现疾病彻底清除。
这可能会提高UC治疗目标的标准，可能会需要更积极地转换和升级治疗，以达到更高的组织学缓解率，从而彻底清除病变。
同时，大量临床医生仍然以控制症状作为治疗目标，并没有很好遵循以黏膜愈合作为UC治疗目标的策略。
因此，在临床实践中，如何使更多患者达到更高治疗目标/彻底清除病变，这些治疗策略是否能成功实施，将是未来10年的主要挑战。
达到疾病完全清除，可能使UC治疗药物逐步降级，甚至最终退出治疗。
GETAID研究小组正在进行一项名为IN-TARGET多中心试验，将探讨这一概念。该试验将评估在第54周和第周的组织学缓解，作为中度至重度UC患者的次要治疗目标。
最后，UC患者疾病清除的定义，需要标准化的统一且经过验证，未来可能会基于患者的发病机制选择特定的药物治疗。
未来可能会进一步从组织学愈合发展为分子愈合，也就是在炎症分子机制上彻底恢复到正常状态。
（本文仅供个人学习）
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