大肠癌（CRC）是最常见且致命的癌症之一，而且一些国家的CRC发病率正在上升。饮食和能量平衡通过多种机制影响CRC，它们调节肠道微生物群的组成和功能，产生代谢物或肿瘤抑制代谢物，具有巨大的代谢能力，其中肠道微生物群还对固有层中的免疫细胞具有深远的影响，其影响炎症和CRC。饮食和能量平衡的营养可用性决定了某些能量代谢物的丰度，这些能量代谢物是表观遗传学中酶的重要辅因子，影响基因表达的表观遗传调控，异常表观遗传标记在CRC期间积累，可使转录组谱从原始细胞分化而选择用于驱动肿瘤发生的突变。本综述详细描述了饮食、肠道菌群、表观遗传与结直肠癌的相互作用。
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饮食对结直肠癌的影响
CRC可通过饮食、身体活动和体重管理，众多前瞻性流行病学研究已经确定了促进或防止CRC的特定饮食和生活方式因素（表1）。饮食红肉和动物脂肪会增加CRC患病风险，而膳食纤维降低CRC风险。能量平衡很重要，肥胖会产生重大的不利影响，基于Warburg效应，癌细胞对葡萄糖有依赖作用：葡萄糖转运蛋白（GLUTs）上调表达，葡萄糖摄取可达10倍，利用有氧糖酵解以相对低效的方式产生ATP。患有代谢综合征、2型糖尿病、甚至糖尿病前期胰岛素抗性的肥胖个体中更易患上肿瘤，这一观点得到了二甲双胍临床成功的支持，二甲双胍是降低血糖水平的糖尿病药物，用于预防和治疗CRC和其他癌症。
表1.饮食和生活方式影响结直肠癌发生的风险
胰岛素抗性的正能量平衡（即，热量摄入能量消耗）通常导致胰岛素和类胰岛素生长激素（IGF）的循环水平升高。增加高胰岛素血症中胰岛素或IGF，可以通过结合其同源酪氨酸激酶受体并上调致癌生长因子信号通路如PI3K-AKT-mTOR（可引发p53基因的MDM2降解）和RAS-RAF-ERK（可上调表达c-MYC），刺激细胞生长和增殖，并抑制细胞凋亡，从而驱动癌症。CRC早发型病例（诊断50岁，早于常规结肠镜检查年龄，患病率已经上升）与家族性癌症综合征如FAP和HNPCC/Lynch综合征无关，这一趋势可能是由于肥胖患病率增加导致的，一种可能机制是，肥胖诱导年轻及老年人RAS-RAF-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号传导的激活，代替基因激活这些相同途径，加之较长时间内出现的体细胞突变从而加速致癌作用，这与KRAS、BRAF和p53基因突变驱动CRC一致。除了上述所说的饮食对CRC的直接影响，饮食也可能通过调节肠道微生物群的组成和代谢以及表观遗传调节基因的表达，而间接影响CRC。
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肠道微生物对结直肠癌的影响
利用宏基因组DNA测序方法检查粪便样品或粘膜活组织细菌的多样性和丰度，肠镜检查证明除了食物中毒/感染或国际旅行等某些事件之外，人体肠道微生物在个体中相对稳定，这可能反映了肠道微生物受长期饮食的影响。然而，肠道微生物确实对短期膳食干预措施做出了回应，例如，从包括纤维在内的植物多糖、低脂肪的传统饮食切换成植物纤维低、动物脂肪和加工糖（包括普遍的高果糖玉米糖浆）高的饮食，可导致肠道微生物快速改变（一天内），然而，短期饮食干预措施往往只瞬间影响肠道微生物，在恢复长期饮食后通常不会维持。因此，短期膳食干预措施不可能成功地以稳定的方式重塑微生物群体。
图1.肠道微生物通过多种机制影响结直肠癌
值得注意的是，膳食纤维和动物脂肪对肠道微生物结构具有强烈的影响，它们对CRC风险具有显著的直接相反的作用。肠道微生物群可以通过几种机制促进或防止CRC。首先，膳食和消化因子被微生物代谢成特定的代谢产物和肿瘤抑制代谢物。第二，肠道微生物群影响固有层内的上皮内淋巴细胞和免疫细胞，以调节炎症反应。
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表观遗传对结直肠癌的影响
肿瘤发生不仅由突变驱动，而且由导致癌细胞的转录组分布与原始细胞分离失调的表观遗传改变驱动。表观遗传学代表了一种联系饮食的机制并通过调节基因表达来维持体内平衡的营养供应。营养利用率决定某些能量代谢产物的丰度（是表观遗传酶的重要辅助因子），影响着基因表达的表观遗传调控，而异常的表观遗传标记积累，导致转录组偏离原细胞，驱动肿瘤发生。
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表观遗传学中纤维-微生物-丁酸酯轴对结直肠癌的预防
膳食变化影响肠道微生物组织，导致代谢物相互变化，膳食纤维通过结肠菌群代谢成丁酸盐，上调结肠细胞的肿瘤抑制基因和免疫细胞的抗炎基因。
图2.纤维和丁酸盐介导的肿瘤抑制机制
图3.小鼠模型中膳食纤维可以以微生物和丁酸依赖的方式保护结直肠癌
总结
本综述详细描述了饮食、肠道菌群、表观遗传与结直肠癌的相互作用及机制。一些情况下，上述几种机制是交织在一起的，膳食纤维被结肠细菌代谢成丁酸盐，丁酸盐既是短链脂肪酸（SCFA）和组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，也能表观上调CRC细胞中的肿瘤抑制基因和免疫细胞中的抗炎基因。
文献信息
题目：Interplaybetweendiet,gutmicrobiota,epigeneticevents,andcolorectalcancer
译名：饮食、肠道菌群、表观遗传与结直肠癌的相互作用
期刊：MolecularNutritionFoodResearch
年份：年IF：4.
通讯作者：ScottJ.Bultman
单位：美国北卡罗来纳大学
供稿：刘婉辉
编辑：王丽燕
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