传统治疗手段以化疗方案为主。一旦出现远处转移的晚期肠癌，5年生存率仅为14%（美国SEER数据库资料）。其中，具有MSI-H/dMMR特征的晚期患者对于免疫检查点抑制剂（ICI）有着更显著的疗效，并且已经在多项研究中得到验证，MSI-H/dMMR近年来已成为精准筛选免疫治疗获益人群的重要指标。本医院刘莺教授针对ASCO上关于结直肠癌与免疫治疗的相关文献进行点评。
点评专家刘莺教授
主任医师、肿瘤学博士、硕士研究生导师
美国JohnHopkins医学院博士后
医院消化内三病区主任
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会副主委
医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委副主委
河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委
临床研究1RATIONALE:替雷利珠单抗单药用于经治的局晚期不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的Ⅱ期研究
研究背景
替雷利珠单抗是一种抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体，旨在最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合，以消除抗体依赖性吞噬作用。在早期临床研中，替雷利珠单抗单药治疗对实体瘤患者（pts）具有良好的耐受性和抗肿瘤活性，包括MSI-H/dMMR实体瘤，如结直肠癌（CRC）。研究设计
这项单臂、多中心、开放标签、Ⅱ期研究评估了替雷利珠单抗单药治疗对既往接受过治疗、局部晚期不可切除或组织学证实转移性的MSI-H/dMMR实体瘤的中国成人患者的有效性和安全性。患者每3周静脉注射mg替雷利珠单抗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或退出研究。9周时进行影像学检查，此后，在治疗的第一年每6周进行一次影像学检查，之后每12周进行一次。主要疗效分析集是根据独立审查委员会（IRC）在基线时接受任何剂量的替雷利珠单抗治疗并伴有可测量疾病的所有患者。主要终点是基于IRC评估的客观缓解率（ORR；RECISTv1.1）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）。使用二项式精确检验，如果单侧P≤0.，则拒绝ORR=10%（历史比率）的零假设。图1研究设计
研究结果
年9月至年8月期间，招募了80名患者（中位年龄53岁；范围在19~81岁），74名患者被纳入主要有效性分析集。中位研究随访11.78个月时，IRC的ORR为45.9%（n=34/74;95%CI为34.3~57.9）（单侧p0.），包括4个完全缓解（CR）和30个部分缓解（PR）。基于IRC评估结果确定的ORR在CRC患者中为39.1%（n=18/46；95%CI为25.1~54.6），在非CRC患者中ORR为57.1%（n=16/28；95%CI为37.2~75.5）。74名患者中，53名（71.6%）获得疾病控制，39名（52.7%）在IRC24周内达到CR、PR或疾病的持久稳定。未达到IRC的中位数DoR；在34名达到缓解（CR+PR）的患者中未出现疾病进展，其他33例患者仍在接受治疗（12个月的DoR率=%）。47.5%（n=38/80）的患者出现了3级及以上的治疗中出现的不良事件（TEAE），其中21.3%（n=17/80）是实验室数据异常。3级免疫介导的TEAE为5%（n=4/80）。表1患者基线特征（主要疗效分析集）
表2IRC依据RECIST1.1评估疾病治疗反应（主要疗效终点分析集）
研究结论
替雷利珠单抗在先前治疗的局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者中取得了统计学显著性，并证明了ORR具有临床意义的改善。不同肿瘤类型和终点的治疗效果一致且持久。替雷利珠单抗总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。数据支持替雷利珠单抗作为该人群的新治疗选择。
专家点评
具有MSI-H/dMMR特征的晚期结直肠癌患者约占转移性结直肠癌（mCRC）的5%，大多对常规化疗方案耐药，治疗选择非常有限。Checkmate研究（纳武利尤单抗单药组ORR为34%）[2]和KEYNOTE-研究[3]（帕博利珠单抗单药A组：ORR为33%，B组：ORR为33%）结果提示ICI单药对MSI-H/dMMR特征的晚期结直肠癌患者治疗的有效性。在ASCO上发布的RATIONALE研究，验证了替雷利珠单抗用于经治MSI-H/dMMR实体瘤患者的有效性，该研究以结直肠癌为主，整体ORR达45.9%，与KEYNOTE-研究中结果相似。也为结直肠癌的免疫治疗提供了新的循证学证据。更长时间的随访将进一步证实替雷利珠单抗在MSI-H/dMMR实体瘤患者的临床获益。在安全性方面，38名（47.5%）患者报告发生≥3级TEAE，其中实验室数据异常是≥3级TEAE的最常见原因[17名患者（21.3%）]，4名患者（5.0%）报告了3级免疫介导的TEAE，未报告4级或5级事件，亦未发现新的安全性信号，这主要与替雷利珠单抗药物结构有关，其具有独特的药理学特点。替雷利珠单抗的Fab段具有独特的抗原结合表位，与靶点亲和力更强，或可更彻底持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，降低脱靶效应发生几率。同时替雷利珠单抗的抗Fc段经过了独特的改造，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP）效应，体现了强大的抗肿瘤活性，更大程度避免了因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。
临床研究2KEYNOTE-研究的OS最终结果：帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMRmCRC与化疗的比较
研究背景
在KEYNOTE-（NCT63002）这项Ⅲ期、随机开放标签研究的第二次中期分析（ⅠA2）中，帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMRmCRC患者一线治疗的无进展生存期（PFS）优于化疗。该研究计划在发生次OS事件后或ⅠA2后12个月（以先发生者为准），继续对总生存期（OS）进行最终分析，此处呈现的是ⅠA2后12个月的OS最终分析结果。
研究设计
例MSI-H/dMMRmCRC、ECOGPS为0或1的患者按1:1比例随机分配至一线帕博利珠单抗治疗（mg，Q3W，最长2年）或研究者选择的化疗——mFOLFOX6或FOLFIRIQ2W±贝伐单抗或西妥昔单抗（随机前进行化疗方案选择）。治疗持续至疾病进展（PD）、出现不可耐受的毒性、患者/研究者决定退出研究，或完成35个周期（仅适用于帕博利珠单抗）。接受化疗的患者可在确认PD后可交叉入组至帕博利珠单抗组，接受最多35个周期的治疗。主要终点为OS和PFS（RECISTv1.1，中心评估）。次要终点包括ORR，DoR（RECISTv1.1，中心评估）和安全性。OS的显著性差异必须满足预设的P=0.（单侧）。通过敏感性分析来校正交叉治疗的疗效。最终分析的数据截止日期为年2月19日。
研究结果
本研究中帕博利珠单抗组和化疗组的中位随访时间分别为44.5个月（范围在36.0~60.3个月）和44.4个月（范围在36.2~58.6个月）。56例（36%）患者从化疗组交叉至帕博利珠单抗组，另有37例在研究外接受了抗PD-1/PD-L1治疗[意向治疗（ITT）人群中的有效交叉率为60%]。OS的风险比（HR）分析更倾向于帕博利珠单抗，与化疗相比有降低死亡风险的趋势[HR=0.74；95%CI为0.53-1.03；P=0.；mOS未达到（NR）vs36.7个月]，该差异未达到显著统计学意义。使用等级结构保留失效时间模型和逆概率删失加权进行的敏感性分析结果显示，OS的HR分别为0.66（95%CI为0.42~1.04）和0.77（95%CI为0.44~1.38）。帕博利珠单抗对比化疗在ⅠA2时达到预先设定的PFS优效性标准，最终分析时，mPFS分别达16.5个月和8.2个月（HR=0.59；95%CI为0.45~0.79），但未按照分析计划进行正式检测；确认的ORR分别为45.1%（20例CR，49例PR）和33.1%（6例CR，45例PR）。中位DoR分别为NR（范围在2.3+~53.5+）和10.6个月（范围在2.8~48.3+）。TRAE发生率分别为79.7%和98.6%，≥3级TRAE发生率分别为21.6%和66.4%。图1PFS结果
图2OS结果
研究结论
作为MSI-H/dMMRmCRC患者的一线治疗，与化疗相比，帕博利珠单抗表现出统计学上显著的PFS改善和更少的TRAE，且与死亡率的降低趋势相关，由于化疗交叉至抗PD-1/PD-L1治疗的交叉率较高，OS相关性未达到统计学意义。本研究的数据证实，帕博利珠单抗可作为MSI-H/dMMRmCRC患者的新一线标准治疗。
专家点评
免疫检查点抑制剂通过解除对T细胞的抑制恢复机体自身对于肿瘤的杀伤，可以覆盖更多人群，如何筛选出真正能从免疫治疗中获益的人群、实现免疫精准治疗是非常重要的课题。研究发现，具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞其实更容易被免疫系统识别和消除，因此通过免疫治疗药物阻断免疫逃逸的通路，恢复免疫系统的敏感性，可以获得更显著的疗效。KEYNOTE-研究显示帕博利珠单抗对比化疗联合靶向治疗在最终分析结果中，mPFS分别达16.5个月和8.2个月（HR=0.59；95%CI为0.45~0.79），ORR分别为45.1%和33.1%；mDoR分别为NR（2.3+~53.5+）和10.6个月（2.8~48.3+），24月的DoR分别是83%对35%，具有较好的缩瘤作用。
尽管PD-1单抗提高了ORR、延长了PFS，但是这个研究OS并无差异，该结果可能与60%的化疗组最后交叉到免疫治疗组有关。首先，这一结果让我们看到免疫检查点抑制剂针对MSI-H/dMMR的患者显著的疗效。但是，在肠癌全程决策的过程中既需要考虑肿瘤的分子分型，同时还需要权衡每一线治疗给患者带来的生存获益。
临床研究3
dMMR转移性结直肠癌免疫治疗（COMMIT）研究：阿替利珠单抗单药对比mFOLFOX6/贝伐珠单抗/阿替利珠单抗用于MSI-H/dMMRmCRC患者一线治疗的随机Ⅲ期研究-NRG-GI/SWOG-S
研究背景
MSI-H/dMMRmCRC患者中抑制PD-1通路的疗法优于化疗联合抗VEGFR或抗EGFR抗体（NEnglMed；:）。然而，抗PD-1单药治疗组中有更多患者的最佳缓解模式为疾病进展（29.4%vs12.3%），其平均PFS为13.7个月。临床前模型已经证实了FOLFOX，抗VEGF抗体和抗PD-1抗体治疗之间的协同作用。本研究假设抗PD-L1抗体联合mFOLFOX6/贝伐珠单抗对MSI-H/dMMRmCRC患者较抗PD-L1抗体单药治疗更有效。
研究设计
本研究最初为三臂，由于新数据的出现，mFOLFOX/贝伐珠单抗组自年4月6日起不再纳入新患者；重新设计的COMMIT研究作为一项前瞻性、Ⅲ期、开放标签试验，于年1月29日重新启动，按1:1比例将MSI-H/dMMRmCRC患者随机分配至阿替利珠单抗单药治疗或mFOLFOX6/贝伐单抗/阿特珠单抗联合治疗组。分层因素包括BRAFVE状况、转移部位和既往是否接受过辅助治疗。主要终点是由基地研究者评估的PFS。次要终点包括OS、ORR（RECISTv1.1）、安全性、DCR、DoR和中心审查的PFS。探索性目标为健康相关生活质量。收集肿瘤组织和血样以进行相关研究。关键纳入标准为：既往未接受过化疗的晚期mCRC患者；当地化学发光检测（CLIA）认证的免疫组化（IHC）检测确定的dMMR（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2），或当地CLIA认证的聚合酶链反应（PCR）/高通量测序技术（NGS）检测确定的MSI-H；可进行RECIST评价。图1研究设计
专家点评
临床数据表明，MSI-H/dMMR约存在于13%~14%的CRC病例，且在右半结肠（分化差和/或粘液腺癌）患者中发生率更高。此外，研究证实CRC细胞的微卫星状态随疾病进展过程动态变化，分期越晚，MSI-H/dMMR患者占比越低[4]。
多项研究证实了免疫治疗单药在MSI-H/dMMR结直肠癌患者中的获益，针对MSI-H/dMMR免疫治疗的优势mCRC一线免疫联合标准的化疗及靶向治疗能否进一步提高疗效，尤其是减少快速进展的发生最终转化为生存获益是目前探索的方向。一项研究CheckMate[5]对纳武利尤单抗为基础的治疗在mCRC患者中的有效性与安全性进行了评估。结果显示，一线治疗优于后线治疗，双免疫治疗优于免疫单药治疗。目前NCCN与CSCO指南均推荐免疫治疗用于dMMR/MSI-H肠癌患者。正在进行的研究COMMIT对免疫单药、免疫+靶向+化疗的疗效进行对比，能否取得阳性结果仍有待观察。
临床研究4
重复序贯奥沙利铂为基础的化疗(FLOX)联合纳武利尤单抗治疗对比FLOX方案一线治疗微卫星稳定(MSS)转移性结直肠癌：METIMMOX随机研究的初步结果
研究背景
免疫检查点抑制剂彻底改变了mCRC高免疫原性疾病亚组（少数患者）患者的结局。然而，多数mCRC患者为MSS型，其固有特点是对免疫检查点抑制剂不敏感。正在进行的METIMMOX研究假设以奥沙利铂为基础的短程治疗(FLOX)可使MSSmCRC转化为具免疫原性状态，从而使不可切除的、既往未经治疗的转移性患者在加入免疫哨卡抑制剂（ICB）治疗后获得持久的疾病控制。本研究的中期分析结果如下所示。
研究设计
入组标准为膈下转移且C反应蛋白＜60mg/L。在年1月15日的分析中，54例根据原发肿瘤部位（sideness）和突变类型进行分层的、可进行主要终点（PFS）评估的患者，随机分配至对照组（接受FLOX，Q2W，8个周期），或试验组[FLOX2个周期和纳武利尤单抗（mg，Q2W）2个周期重复序贯，共8个周期]，两组治疗结束后进入间歇期，直至疾病进展并再次引入新的治疗序列。每8周评估一次影像学缓解情况。次要终点包括安全性、耐受性、ORR和DoR。图1研究设计
研究结果
在中位随访期为6.4个月（范围在0.5~20个月）时，组间在预设分层和单器官/多器官转移情况方面达到了很好的平衡。对照组和试验组的mPFS分别达5.6个月（范围在0.5~15个月；n=26）和6.6个月（范围在0.5~20个月；n=28）。两组间FLOX治疗相关常见不良事件评价标准（CTCAE）3级及以上不良事件（包括2例启动FLOX后死亡的患者）相似。共记录到12例免疫治疗相关的3~4级不良事件（无新的安全性信号）。第8个月时，试验组4例（16%）患者（全部为RAS/BRAF突变）达到CR，9例（32%）患者达到持续ORR；对照组无患者实现CR，6例（23%）患者实现持续ORR，其中1例接受了根治性肝脏手术。图2研究结果
研究结论
基于奥沙利铂短程化疗有望使MSSmCRC患者实现ICB应答。特别设计的METIMMOX相关性研究项目正在寻找预测ICB应答的生物标志物。
专家点评
目前针对MSS/错配修复蛋白（pMMR）人群的免疫治疗研究大多不尽人意，免疫治疗在该分型CRC患者中大多为阴性结果，单药基本无效。但近期联合用药相关研究给予了提高免疫治疗在该人群中疗效的可能性。越来越多的证据表明，顺铂、奥沙利铂和紫杉醇等药物可调节肿瘤和免疫细胞中的PD-L1表达，从而阻断化疗的有效性[6-8]。相关研究指出，细胞毒性治疗可以通过使CD8+T细胞和树突状细胞大量浸润，使其对ICI更敏感，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，使它们更容易受到ICIs的影响[9-11]。联合用药的效果具有令人兴奋的前景，同时也提示，在制定治疗方案时人群选择也至关重要。本研究中重复序贯FLOX联合纳武利尤单抗治疗是一个大胆的探索，有望使MSSmCRC患者实现ICB应答。
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