放化疗联合靶向治疗
为结直肠癌肝转移患者奏响“欢乐颂”
江换钢
肿瘤学博士，主治医师。年获武汉大学临床肿瘤学博士学位。毕业后就医院放化疗科胃肠肿瘤病区，从事肿瘤临床和科研工作。至今参与国家自然科学基金项目2项，主持武汉大学自主科研项目2项，以第一作者发表SCI论文2篇，英文会议摘要1篇。熟练掌握常见肿瘤以放化疗为基础的综合治疗工作，特别擅长于胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌等胃肠腹部肿瘤的诊疗。
前言
约50%-60%的结直肠癌患者会在疾病进程中发生转移，而肝脏是最为常见的转移器官[1]，尤以治疗后随访中发现的异时性转移为主。结直肠癌肝转移患者，若可手术切除肝转移瘤，5年无瘤生存率可接近20%[2,3]，5年总生存率38%[4]。单发肝转移的患者，转移灶切除术后的5年生存率甚至达到71%[5-7]。因此，对一部分预后较好的结直肠癌肝转移患者而言，治疗的目标不仅仅是疾病控制，而应该是根治[8,9]。
手术切除是结直肠癌肝转移患者最可靠的局部治疗手段，但是对于初始不可切除、转化治疗后仍不可切除、有手术禁忌症或因各种原因拒绝手术的肝转移患者，立体定向放射治疗（Stereotacticbodyradiotherapy，SBRT）[10-12]或影像介导的消融治疗等也是可供选择的局部损毁治疗方式，以期达到更高的局部控制率。
下文分享我科一例结肠癌术后辅助化疗后肝转移患者的诊治经过。
病史概述
患者王某，女，51岁。.9因“乏力1月”入院，血常规提示中度贫血，消化道肿瘤标志物CEA、CA、CA、AFP等未见异常。肠镜示：距肛门70cm可见一5.0cm*3.0cm菜花样肿块，占肠腔1/2周，溃疡、糜烂伴出血，活检报告：中分化腺癌。腹盆腔CT示：1.结肠肝曲肠壁增厚，考虑结肠癌，2.左肾肌脂瘤，3.肝血管瘤。
.9.28行右半结肠癌根治术。术后病检：1.（右半结肠）中等分化腺癌，肿瘤侵及肠壁浆膜下层。脉管内可见瘤栓。2.送检小肠及结肠断端未见癌。3.肠系膜根部（4枚）及肠系膜（8枚）淋巴结均未见癌转移。病理分期pT3N0M0，IIA期。
.10.23入我科，常规复查胸部CT、腹部盆腔MRI未发现肿瘤残存或转移。肿瘤标志物正常。.10-.11完成2周期mFOLFOX6方案化疗。患者化疗过程中出现严重心慌不适，心电监护提示室上性心动过速、频发早搏。患者既往无心脏病病史，因此不排除为静脉使用5-FU导致的心脏毒性反应。故.12-.3期间，改为希罗达单药化疗5周期。更换化疗方案后未再发生心脏相关毒性反应。
辅助化疗结束1月余，门诊复查肿瘤标志物CEA6.6ng/mL，并逐渐缓慢上升，.8.7升至14.5ng/mL。.8.15复查腹盆腔MRI提示肝右叶（近腔静脉处）转移瘤。胸部CT未见异常。诊断为：右半结肠癌术后化疗后单发肝转移（IV期）。进一步行分子病理检测，报告：KRASG13D突变。
.8腹部MRI检查可见单发肝转移灶
患者诊治流程图一
经我院胃肠道肿瘤MDT（Multidisciplinaryteam）讨论认为：肝脏转移灶为单发，体积较小，但是临近大血管，如行手术则需要切除右半肝，切除范围较大。为确保残留肝脏体积30%，术前需应用门静脉选择性栓塞或结扎使左半肝代偿性增大。另外，肝转移灶放疗也是可供选择的局部治疗方式。
考虑到肝脏切除范围较大，患者及家属拒绝手术。遂于.8.27开始行贝伐单抗（BEV）靶向治疗联合FOLFIRI方案化疗。2周期后，CEA恢复正常，复查腹盆腔MRI，肝转移灶较前缩小，疗效评估为：部分缓解（PR）。
化疗联合靶向治疗前后腹部MRI比较
3周期FOLFIRI+BEV治疗后，患者再次因化疗后呕吐、心慌不适拒绝化疗，亦不同意手术治疗。经我院胃肠道肿瘤MDT讨论后，改为BEV单药维持治疗。并于.12及.2期间行肝转移灶放疗，剂量分别为PTV-GTV=40Gy/10F、PTV-GTV=30Gy/2F。放疗结束后复查MRI发现肝转移灶较前进一步缩小。
肝转移灶放疗前后腹部MRI比较
患者目前仍继续BEV单药维持治疗中，定期影像学检查，肝转移灶逐渐缩小至MRI显示不清，未见新发转移灶（.03复查MRI见下图）。BEV单药维持过程中，患者治疗耐受性好，体重较前无明显变化。治疗期间曾出现尿蛋白及转氨酶一过性升高，经对症处理后恢复正常。
.3复查腹部MRI图像（T1增强）
患者诊治流程图二
体会与思考
1.全身治疗与局部治疗
对于结直肠肝转移患者的治疗，其核心原则是在全身治疗有效的基础上更要强调局部损毁性治疗，综合利用手术、放疗和射频消融等局部治疗手段及化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗手段，以最大程度延长疾病控制时间，甚至达到治愈目的。
全身治疗过程中需定期行影像学检查，评估转移病灶变化，并于MDT讨论，以确保局部治疗于恰当的时机介入。肝脏放疗是安全有效的局部治疗手段，但放疗的总剂量、分割方式、正常组织剂量限制等问题，需注重相关循证医学证据的同时遵循个体化原则进行探讨。
2.维持治疗
该患者经FOLFIRI方案化疗联合靶向治疗后，肝转移灶显著缩小但自觉无法耐受，因此经MDT讨论后提前进入维持治疗阶段。维持治疗可选方案包括单药化疗+靶向药物、单纯靶向治疗、单药化疗等。MACRO-1研究结果[13]显示贝伐单抗单药维持疗效与XELOX方案化疗+贝伐单抗方案一致，但手足综合征等不良反应率低于联合化疗组。AIO研究[14]显示贝伐单抗单药维持治疗非劣效于贝伐单抗联合氟尿嘧啶方案。此患者采用单药贝伐单抗进行维持治疗，至今未出现疾病进展，亦未出现严重不良反应。
3.5-FU心脏毒性
5-FU可引起心律失常、心绞痛、无症状性心肌缺血、心梗、心肌炎、心衰等心脏相关毒性。其发生率国内报道只有1.1%，而国外报道为1.2%-18%。静脉输注5-FU的发生率高于口服卡培他滨。其具体机制目前尚不明确，可能与其代谢产物α-氟-β-丙氨酸阻断了三羧酸循环，使得高能磷酸化合物耗竭引起心脏毒性，或者通过激活蛋白激酶C细胞诱导血管平滑肌收缩，导致冠状动脉痉挛，或者通过直接对血管内皮细胞的损伤，增加血栓形成风险，或者5-FU直接损伤心肌等因素有关。
4.MDT的重要性
我院胃肠道肿瘤MDT包括胃肠外科、放化疗科、肝胆胰腺外科、病理科、影像科、核医学科、介入科，并常设胃肠道肿瘤MDT门诊。在MDT的构架下，各学科专家共同分析患者的临床表现、影像、病理等资料，可对患者病情和预后作出全面评估，并根据当前的国内外治疗规范/指南或循证医学依据，结合现有的治疗手段，为患者制定最适合的整体治疗策略，以获得最佳的治疗效果，充分体现循证医学证据指导下的个体化治疗。
参考文献
1.FongY,CohenAM,FortnerJG,etal.Liverresectionforcolorectalmetastases.JClinOncol7;15:-.
2.ChotiMA,SitzmannJV,TiburiMF,etal.Trendsinlong-termsurvivalfollowingliverresectionforhepaticcolorectalmetastases.AnnSurg;:-.
3.PawlikTM,ScogginsCR,ZorziD,etal.Effectofsurgicalmarginstatusonsurvivalandsiteofrecurrenceafterhepaticresectionforcolorectalmetastases.AnnSurg;:-.
4.KanasGP,TaylorA,PrimroseJN,etal.Survivalafterliverresectioninmetastaticcolorectalcancer:reviewandmeta-analysisofprognosticfactors.ClinEpidemiol;4:-.
5.AloiaTA,VautheyJN,LoyerEM,etal.Solitarycolorectallivermetastasis:resectiondeterminesout白癜风药北京哪家医院治白癜风疗效好