炎症性肠病（IBD）的发病机制复杂，主要包括遗传因素和环境因素，饮食是重要的环境因素之一。高脂饮食可能通过影响肠道菌群、破坏肠黏膜屏障功能以及改变固有免疫，进而诱发肠道低度炎性反应，增加IBD的发病风险，并促进疾病进展。此文对近年来高脂饮食促进IBD发生的分子机制研究进行综述。
炎症性肠病；高脂饮食；分子机制
DOI:10./j.issn.X..01.
基金项目：国家自然科学基金（,）
作者单位：医院消化科
通信作者:曹海龙，Email:cao_hailong
. 炎症性肠病（IBD）是一种慢性复发性肠道炎性疾病，近年来发病率在中国大幅升高，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD的发病与多种因素有关，如环境因素和遗传易感性等。高脂饮食作为环境因素的一部分，已被发现可以促进IBD的发生［1，2］，但其具体机制尚未明确，本文主要就高脂饮食促进IBD发生的机制研究进展进行综述。1高脂饮食促进IBD发生的流行病学证据
随着生活水平的不断提高，人们饮食习惯逐渐西化，即高脂肪低纤维饮食。IBD在北美和欧洲始终保持高发病率趋势，近年来，IBD在亚洲多数低发病率的发展中国家的发病率也在不断升高。一项大规模流行病学调查发现，亚洲地区IBD的发病率已由0.6/10万人升高至3.44/10万人，这可能与饮食条件的改变密切相关［3，4］。一项系统性回顾性研究发现，多不饱和脂肪酸、肉类和ω6脂肪酸的摄入量与IBD的发病率呈正相关。亚油酸主要存在于红肉及食用油中，有研究表明高亚油酸的摄入可使UC患病率增加2倍［5，6］。另一项大样本前瞻性研究发现，水果和蔬菜等膳食纤维的摄入能够明显降低CD的发病率，对降低UC的发病率也有一定的作用［7］。
2高脂饮食促进IBD发生的分子机制
脂肪的摄入在肠道炎性反应发生中起着重要作用。有研究采用40%脂肪含量（类似西式饮食）的饲料喂养经葡聚糖硫酸钠（DSS）处理的小鼠，结果显示其结肠炎进展速度明显快于普通饮食（20%脂肪含量）喂养组［8］。用高脂饮食喂养有遗传易感性的白细胞介素10敲除小鼠6个月，其肠道炎性反应发生率由25%～30%升高至60%以上，并且结肠炎的表现更严重，范围更广泛，这可能是由于高脂饮食可以改变微生物聚集的条件，打破了免疫稳态的平衡［9］。
2.1高脂饮食导致肠道菌群失调越来越多的研究表明，IBD的发生与肠道菌群的结构及功能失调有关，UC患者粪便样本中罗氏菌属及柔嫩梭菌数量减少，CD患者肠道中变形菌门及拟杆菌门数量增多，梭状芽孢杆菌减少。此种失调打破了宿主微生物和免疫的稳态［10］。高脂肪低纤维饮食与高纤维低脂肪饮食相比，能够显著改变肠道菌群组成［11］。有研究发现，用乳脂含量丰富的饮食喂养IL10-/-小鼠，可以导致大量牛磺胆酸释放入肠道，从而促进亚硫酸盐还原菌及沃氏嗜胆菌产生，进而促进结肠炎的发生［9］。富含饱和脂肪酸、ω6多不饱和脂肪酸以及ω3多不饱和脂肪酸的食物可以改变肠道菌群状态，如拟杆菌门、紫单胞菌科数量的减少，增加肠道通透性，促进炎性反应，从而导致IBD的发生［12，13］。David等［14］发现，长期食用动物源性饮食可减少碳水化合物经微生物发酵的产物——短链脂肪酸（SCFA）的产生。SCFA能进入肠黏膜固有层，与调节性T细胞上的G蛋白耦联受体43结合，促进调节性T细胞的增殖及分泌功能，从而下调炎性反应，防止结肠炎的发生。动物源性饮食可促进沃氏嗜胆菌生长，降低可以促进SCFA生成的罗氏菌属的丰度［15，17］。另有研究发现，乳化剂如聚山梨醇酯（用于冰淇淋及甜点配料）和羟甲基化纤维素（用于乳制品及肉制品的添加剂）食用增多可以使肠道微生物的多样性明显下降，疣微菌门数量增多，其中的A.muciniphila菌大量生长，可促进IBD进展［18］。高脂饮食与硫酸盐还原菌的毒性产物（如硫化氢）的增加密切相关，硫化氢对结肠细胞具有毒性作用，并可抑制吞噬作用、黏液合成以及丁酸的利用，此类硫酸盐还原菌在IBD（尤其是UC）患者中大量生长繁殖［19，20］。
2.2高脂饮食破坏肠道屏障完整性肠道屏障是半渗透性的，可以进行营养物质、电解质以及水的运输，同时可以利用管腔内负载的微生物保护机体。研究发现，长期高脂饮食可以破坏小鼠肠道屏障完整性，引起紧密连接蛋白表达下降，肠道通透性增加，脂多糖进入体循环诱导低度炎性反应。高脂饮食的小鼠肠道肿瘤坏死因子α（TNFα）表达水平升高，TNFα升高可破坏肠道屏障的完整性。对CD患者进行抗TNFα治疗可以明显改善其肠道屏障功能［21，22］。乳化剂是高脂食物中的主要添加剂，可提高细菌转运穿过肠道屏障的能力，损害肠黏膜完整性，导致大量肠腔微生物转移至上皮层，从而引起肠道慢性低度炎性反应［23］。
2.3高脂饮食改变固有免疫及脂肪组织分泌引起慢性低度炎性反应高脂饮食可以显著增加体质量，是肥胖的主要原因。脂肪组织与IBD的发生密切相关，特别是CD。脂肪组织从肠系膜附着处开始扩展，覆盖小肠和结直肠组织，脂肪组织与肠道纤维化、透壁性炎性反应、狭窄以及周围血管的巨噬细胞和淋巴细胞浸润程度呈正相关。相关研究指出，CD患者肠系膜脂肪组织的积累可能与IBD的发病机制有关，并且发现了大量细胞因子（如TNFα）、脂肪因子（瘦素、脂联素、抵抗素）以及神经肽（P物质、神经降压素）［1,24］。脂肪组织中产生的瘦素可调节单核细胞和T淋巴细胞的激活，促进外周血单核细胞产生TNFα、IL6和干扰素γ（IFNγ）。结肠炎患者瘦素受体表达增加，导致瘦素吸收增加。瘦素通过产生IL6、IL1p以及趋化因子配体1激活免疫反应，促进UC的发生［25］。
3基于饮食调节的IBD防治策略
全肠内营养（EEN）是指完全停止进食天然食物，而将由元素、半元素或聚合物制成的液体营养素作为唯一的饮食来源，连续使用4～12周。EEN治疗对CD有明显的缓解作用。在对儿童CD患者进行的开放式前瞻性研究中，EEN饮食替代疗法已经显示出较好的促进黏膜愈合的能力，并可使临床和相应的生化指标恢复正常。另一项研究发现，对儿童CD患者应用EEN疗法连续治疗10周，其临床缓解率与口服糖皮质激素基本相同［26，28］。研究发现在三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的IBD大鼠中，肽制剂合成的EEN营养液可以加快长骨的线性生长速度，胫骨近端的软骨细胞数量明显增多，对胫骨近端骨骺生长板具有保护作用［29］。在一项对日本CD患者的研究中指出，半素食饮食有较好的缓解肠道症状的作用，2年后坚持半素食饮食的患者与杂食患者相比较具有更低的复发率，C反应蛋白水平也更低［30］。
纤维主要由食用的、不易消化的植物材料构成，包括非淀粉多糖和木质素。从生理学角度可以分为两类：可发酵纤维（如果胶、菊粉、低聚糖、糊精等）以及不可发酵纤维（纤维素、半纤维素、木质素等）。高纤维饮食对IBD有较好的防治效果。可发酵纤维经胃肠道细菌代谢产生SCFA（乙酸、丙酸、丁酸），丁酸可通过抑制核因子κB（NFκB），从而抑制促炎细胞因子的表达，起到抗炎效果。丁酸还可以通过提高过氧化物酶体增殖物激活受体γ的活性来降低结肠通透性，从而预防IBD的发生［2］。
益生菌含量丰富的食物对IBD有一定的缓解作用。益生菌可结合于特定的肠细胞受体，定殖于结肠，通过产生细菌素、乳酸、丁酸以及过氧化氢等物质抑制病原菌生长。益生菌在肠黏膜中与肠上皮细胞和免疫细胞相互作用，增加黏液的产生，通过紧密连接蛋白occludin和ZO1的产生增加以及免疫反应的过表达［如免疫球蛋白A（IgA）的产生增加、自然杀伤细胞活性和吞噬能力的增强］，增强肠黏膜屏障功能［1］。高脂饮食重塑肠道菌群，破坏肠黏膜屏障功能，益生元类食品如菊粉和低聚果糖的摄入可以增加双歧杆菌属和乳杆菌属的数量，进而促进SCFA产生，增强肠黏膜屏障功能，从而对IBD起到缓解作用［31］。
IBD是由遗传、环境等各种因素的相互作用而引起的特发性肠道炎性疾病。饮食因素是环境因素的重要组成部分，高脂饮食已被认为是促进IBD发生的重要因素，可改变肠道微生态，降低肠黏膜屏障功能以及改变固有免疫，从而促进炎性反应发生，但相关具体分子机制仍需要后续研究进一步阐明。通过干预饮食行为进而影响IBD的发生在相关的临床试验及动物实验中已显示出较好疗效，由此可衍生出以饮食为基础的IBD防治新策略，但仍需要更深入的机制研究及临床试验证实其确切疗效。
参考文献：略
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