药明康德/报道
我们已经知道每个人的基因组成对药物的代谢有很重要的影响。例如患者体内某些代谢酶的水平可能直接影响到药物的疗效和副作用。通过检测患者的基因特征来预测他们对药物的反应正在成为临床治疗的一个重要步骤。而日前在《BiofilmsandMicrobiomes》杂志上发表的一项研究表明，对于有些疗法来说，或许我们还要加上测量患者肠道细菌的种群特征。纽约爱因斯坦医学院(AlbertEinsteinCollegeofMedicine)的研究人员发现，患者肠道微生物组(microbiome)的构成对他们是否会对一种重要抗癌药物产生危及生命的副作用有重要的影响。
这种药物叫做irinotecan，是用于治疗已经转移的结直肠癌(colorectalcancer)的三种一线化疗之一。问题是，接受这种药物治疗的患者中可能有高达40％的患者出现严重腹泻，他们需要住院甚至可能因此去世。“你可以想像，这些患者已经非常衰弱了，给他们一种造成肠道问题的药物可能非常危险，”这项研究的负责人，爱因斯坦医学院微生物学和免疫生物学兼系统生物学和计算机生物学教授LibushaKelly博士说：“但是同时，irinotecan是治疗他们癌症的有力武器之一。”
Irinotecan通常通过静脉注射以未激活的方式被注入患者体内，在肝脏中存在的代谢酶能够将它转变成有活性的有毒形态，从而杀死肿瘤细胞。而肝脏中其它的代谢酶能够将处于有毒形态的药物转变成失活的状态，通过胆汁排入小肠中从体内清除。但是在肠道中存在的一些细菌会将失活的irinotecan作为养分进行吸收，在吸收过程中细菌体内的β-葡萄糖苷酸酶(β-glucuronidases)会将失活的irinotecan再度激活，导致有毒性的药物损伤肠道表皮细胞并且造成严重腹泻。
▲不同微生物对irinotecan有不同反应（图片来源：《BiofilmsandMicrobiomes》）
在这项研究中，爱因斯坦医学院的研究人员对肠道微生物组的构成是否影响到irinotecan会被重新激活进行了研究。他们收集了20名健康志愿者的粪便样本，然后将失活的irinotecan与粪便样本混合在一起，通过代谢组学(metabolomics)方法将粪便样本分为两组，一组样本能够将失活的irinotecan迅速代谢生成有毒代谢物(高代谢组），而另一组样本生成有毒代谢物的速度非常缓慢(低代谢组)。
然后研究人员对高代谢组和低代谢组的微生物组的构成进行了分析。他们发现高代谢组的微生物组中有三种以前没有被报导过的β-葡萄糖苷酸酶的水平比低代谢组显著升高。有趣的是，β-葡萄糖苷酸酶水平的升高分布在多种细菌种类中，所以不是某种细菌的异常增生，而是在微生物组水平上的整体变化导致了β-葡萄糖苷酸酶水平的升高。这意味着使用靶向某种细菌的抗生素可能不会起到显著的效果，而靶向β-葡萄糖苷酸酶活性的抑制剂有可能减小irinotecan的毒副作用。
这项研究同时表明，对癌症患者肠道微生物组的分析能帮助发现更有可能对irinotecan产生严重反应的患者群。这一信息可以帮助医生们选择替换疗法或者用其它手段来减少irinotecan的毒副作用。
▲本研究负责人LibushaKelly博士（图片来源：爱因斯坦医学院）
“一个有趣的想法是给患者服用益生元(prebiotics)，”Kelly博士说：“β-葡萄糖苷酸酶很喜欢分解失活的irinotecan中的碳水化合物。如果我们在给患者使用irinotecan的同时给他们服用另外一种β-葡萄糖苷酸酶喜欢的碳水化合物，那么我们或许可以防止这些酶来分解药物。”
由于这项研究是从健康志愿者的微生物组中得出结果，研究人员下一步将对癌症患者的微生物组进行分析，考察微生物组的组成是否会提高他们对irinotecan毒副作用的风险。
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参考资料：
[1]Gutmicrobiomemaymakechemodrugtoxictopatients
[2]Humanmicrobiomesignaturesofdifferentialcolorectalcancerdrugmetabolism
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