作者应雨妍来源奇点网
年，两位科学家EmilWerner和JamesBell发现了一个化合物——N,N-二甲基胍[1]，它就是现在我们十分熟悉的二甲双胍。二甲双胍作为降糖药，已经为II型糖尿病患者“服务”了几十年了，也是目前世界上应用最广泛的降糖药物[2]。
近年来，二甲双胍被冠以“神药”之称，因为它不仅“老本行”干得好，还被陆续发现各种其他功效，比如降低胆固醇、抗衰老，甚至还能抗癌！然而回归“老本行”，这么多年来，研究人员们却一直没能完整地阐明它的作用机制。今天，新发表在《自然医学》杂志上的研究证明，二甲双胍的降糖机制中，肠道微生物也发挥着重要作用[3]！奇点糕忍不住要问，惊不惊喜？意不意外？
过去，研究人员一致认为，二甲双胍主要通过抑制肝脏中葡萄糖的产生来治疗糖尿病，而肝脏中一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase,AMPK）这一途径被发现也已经有十几年了。陆续的，又有研究人员发现AMPK不是唯一的作用途径，并且发现了新的机制。尽管已经有很多相关途径被发现，但是研究仍然没有停止。
近年来越来越多的研究结果提示我们，除了肝脏，肠道这一“器官”与二甲双胍发挥作用也有着不可分割的联系。例如，动物实验中发现口服二甲双胍比静脉注射的降糖效果更好[4]；临床上的相关性研究也显示肠道微生物的改变对二甲双胍的降糖作用似乎有促进作用[5]。
于是，为了探究出二甲双胍与肠道微生物之间究竟有怎样间接和直接的相互作用，来自瑞典和西班牙等国家的研究人员开展了一系列临床实验（EudraCT--34）。首先，为了知道二甲双胍会如何改变肠道微生物组成，研究人员对服用二甲双胍和服用安慰剂的两组志愿者进行了为期4个月的治疗，并且要求他们控制热量摄入，在治疗开始前以及开始后的2个月和4个月时收集了他们的粪便样本。
实验结束时，所有志愿者的身体质量指数（BMI）都下降了，但是粪便样本的测序显示，安慰剂组志愿者接受治疗后只有一种细菌的丰度发生了变化，而二甲双胍组在2个月和4个月时分别有81种和86种细菌发生了改变，其中Escherichia属细菌丰度增加明显，而Intestinibacter属下降明显。在第6个月时，安慰剂组部分改为服用二甲双胍，这部分志愿者的肠道微生物构成同样发生了改变。
不但如此，他们还发现，二甲双胍能够增强不同属的微生物间的“积极相互作用”，尤其是变形菌门和厚壁菌门。
不同属间微生物的相互作用，蓝色为服用二甲双胍前的积极相互作用，紫色为服用2个月后，灰色为消极相互作用
接下来，研究人员通过粪菌移植的方式，分别将三名二甲双胍组志愿者在治疗前后的肠道微生物“传递”给无菌小鼠，在移植后18天，对小鼠进行糖耐量测试。结果显示，接受了4个月二甲双胍组志愿者肠道微生物移植的小鼠在实验中表现更好，糖耐量提高，说明被二甲双胍改变的肠道微生物确实可以对糖耐量起到积极作用。
在验证了组成发生改变后，研究人员又着手对“功能改变”进行了研究。他们“翻出了”京都基因和基因组百科全书（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG），这是研究代谢通路最主要的数据库，如果基因的功能发生了改变，那么自然它所对应的代谢通路也会发生改变。
对于服用了4个月安慰剂的志愿者来说，只有两条通路有变化，对比起来，二甲双胍组的数据简直是惊人的！服用了2个月的志愿者有条通路上调，同时有条下调；服用了4个月的相对减少了一些，分别有条和69条。大量代谢通路的改变显然会影响到代谢产物的产量，通过定量分析，研究人员发现代谢产物中的一些有机短链脂肪酸，例如乙酸、丙酸和丁酸显著增加，这些短链脂肪酸对我们“宿主”是有益的。
三种短链脂肪酸的增加（横轴从左至右依次为乙酸、丙酸和丁酸），紫色为二甲双胍组，蓝色为安慰剂组，灰色为男性，白色为女性
除了短链脂肪酸，研究人员还意外的发现，二甲双胍组志愿者血液中胆汁酸的量也增加了。胆汁酸通常在脂肪代谢中起着重要作用，而在年，有研究人员发现，胆汁酸可以激活一种巨噬细胞上的受体，抑制II型糖尿病的炎症反应[6]。尽管更早的时候就有研究发现，二甲双胍能够改变胆汁酸的分泌量[7]，但是根本原因却没有被发现，这次，研究人员们“顺便”解决了这个“疑惑”。
他们通过宏基因组测序，发现编码一种水解酶的基因bsh表达量增加，这种水解酶是由特定肠道微生物产生的，而它的作用就是水解胆汁中的胆盐，从而产生游离的胆汁酸。因此，当水解酶的量增加时，胆汁酸的量自然也就增加了。
最后，研究人员还建立了体外模型来探究二甲双胍对肠道微生物的直接影响，发现有两个门的细菌的蛋白编码基因受到二甲双胍的直接调节，样本中丰度最高的一个细菌A.muciniphila中有多达10%的蛋白编码基因都受到二甲双胍的调节（二甲双胍的“控制力”也是很惊人了）。
这个研究明确的向我们展示了，在二甲双胍复杂的降糖机制“列表”中，肠道微生物也要占据一席之位了，不知道未来II型糖尿病患者在服药前后是不是也可以为自己的肠道微生物测个序呢？
参考文献：
[1]WernerE,BellJ.Thepreparationofmethylguanidine,andofββ-dimethylguanidinebytheinteractionofdicyandiamide,andmethylammoniumanddimethylammoniumchloridesrespectively.JChemSoc,Transactions.;:–5.doi:10./CT922210
[2]BaileyCJ,DayC.Metformin:itsbotanicalbackground.PracticalDiabetesInternational.;21(3):–7.doi:10./pdi.
[3]HaoWu,etal.Metforminaltersthegutmicrobiomeofindividualswithtreatment-naivetype2diabetes,contributingtothetherapeuticeffectsofthedrug.NatureMedicine()doi:10./nm.
[4].Stepensky,D.,Friedman,M.,Raz,I.Hoffman,A.Pharmacokinetic-pharmacodynamicanalysisoftheglucose-loweringeffectofmetforminindiabeticratsrevealsfirst-passpharmacodynamiceffect.DrugMetab.Dispos.30,–().
[5]delaCuesta-Zuluaga,J.etal.Metforminisassociatedwithhigherrelativeabundanceofmucin-degradingAkkermansiamuciniphilaandseveralshort-chainfattyacid–producingmicrobiotainthegut.DiabetesCare40,54–62().
[6]PerinoA,PolsTWH,NomuraM,etal.TGR5reducesmacrophagemigrationthroughmTOR-inducedC/EBPβdifferentialtranslation[J].TheJournalofclinicalinvestigation,,(12):-.
[7]Caspary,W.F.etal.Alterationofbileacidmetabolismandvitamin-B12-absorption
indiabeticsonbiguanides.Diabetologia13,–()
从中华文化一窥肠道菌群作者杜玮南来源为肠之道
记得以前读诗，看到这句“夕阳西下，断肠人在天涯”，觉得有些迷惑，明明是心情郁结，却说是“断肠人”；后来又看到一句“愁肠百结”，还是觉得不甚明了。愁就愁吧，为什么叫“愁肠”？
这个小小的疑惑淤积在我的“愁肠”里很多年，直到近年来才恍然大悟。
因为最近才了解到，肠道里的细菌原来可以显著影响人的精神状态，所以又被称为“第二大脑”。肠道的坏细菌如果增多，是可以让人发生抑郁或者焦虑的。从这个角度来看，如果某种肠道菌组合让人发“愁”，完全是可能会发生的。
“愁肠”原来就是这么诞生的。
所以很奇妙，几百年前的中国古人虽然没有现代科技的验证，貌似已经发现了肠道可以影响人的精神状态？
今天的研究结果已经证实，肠道对大脑的影响是通过脑肠轴来发挥作用的。所谓的“轴”即互相影响。脑肠轴就是说脑可以影响肠道，反过来肠道也可以影响大脑。
生活中你可能听说过有人一紧张就上厕所，也一定听说过“懒驴上磨屎尿多”这句民谚，其实这些都是大脑影响肠道功能的例子。
但是肠道影响大脑的例子你可能就不知道了。严格地讲，不是肠道影响的，而是通过肠道内的细菌产生的影响。
加拿大小镇沃克顿（Walkerton）年曾经遭受一场大洪水，细菌污染了当地的水厂，结果小镇有人遭受了严重的胃肠道感染，后来又发现这些本地感染者有许多人同时罹患焦虑、抑郁等精神问题。
这就是一个肠道影响大脑功能的例子。
另外一个例子就是很多抑郁症、自闭症的患者同时也有便秘等肠道问题。
肠道几乎影响了人体每一个器官，目前已知的都是通过前面提到的那种“轴”发挥作用的，不光是脑肠轴，也有肝肠轴，肺肠轴，皮肠轴，都有交互的影响。连哺乳母亲的乳汁里都有细菌，不过这个影响是好的方面，可以促进婴儿的免疫系统发育。
中国人最崇尚“天人合一”，其实也可以这样来解读：肠道菌群代表着天，人自然就是人体自己的组织器官。这样看“天人合一”并不意味着人要进入大自然，其实就已经在合一了。这里的“天”就是我们最密切的合作伙伴。
这种“天人合一”的最高境界，其实是不拒绝大自然一份子的细菌进入人体，这样就会让人的体内细菌更加多样化，其结果是激发人的免疫系统更加有效地对付外界过敏源。
美国科学家在80年代提出的“卫生假说”就是因为人如果过度讲究卫生，处处都要杀菌，反而让人容易患有一些过敏和自身免疫性疾病。
可以理解为这样的行动是要把“天”赶出人体，得了病就是因为有违天道。
实际的数据也发现，美国这一点干净国家，其免疫性疾病发病率和炎性肠病等发病率竟然大大高于中国，这背后的原因应该就是肠道菌群的问题。这样看来，中国的民谚所说的“不干不净，吃了没病”其实还是有道理的。
只可惜目前我们的医疗界还没有意识到肠道菌群对人体健康的重要性。典型的例子是某国家级出版社出版的医学教材对大肠功能的描述简直可以让人忽略大肠了。竟将其简略为“吸收水分、维生素和无机盐，并将食物残渣形成粪便，排出体外”。
仅此而已？
这实在是太小看大肠和它所包含的肠道菌群。
肠道菌群对人体的影响之巨已经可以用“载舟覆舟”来描述了。只是这里的舟可以替换为人体的“健康”。也就是说好的和谐的菌群会让人体这个“舟”乘风破浪，但是坏的菌群则会让人体的健康之“舟”翻船。
一切还是因为这句中国老话：病从口入。来自口中的好的食物会让人身体和谐健康；但是那些美味的食品也不见得就是健康，你吃了很开心，味道好，但是可能就是因为你体内的肠道细菌在劫持你的口味来维持它们的生存。比如烧烤的食物、高糖高脂肪的饮食，也许味道很好，但是却是很容易让人得病。当然不会是很快得病，但是会慢慢地让人得病，可能会要到很多年之后。
仔细体会一下就会发现，其实中国古文化中有许多东西已经被现代科学所验证，至少是在某种程度上得到了验证。
下一个需要验证的就是中国中医药的理论基础，我相信有许多内容会被肠道菌群的研究所证实。这种研究，绝不是一个两个单线就可以研究出来的。
毕竟，人体的肠道菌群太复杂了，万亿的菌量，可以堪比肝脏的重量，多达0种的细菌种类。
将来会诞生一种新交叉学科，叫“中医菌群学”吗？
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