结直肠癌（CRC）是美国的第三大最常见的癌症和第三大癌症死亡原因。年全球新发病人数达到近万，而死亡人数将近90万人。
近年来的研究表明，肠道菌群中的特定细菌在CRC的发生与进展过程中起到了复杂的作用。例如具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatem)一方面会导致肿瘤细胞产生对化疗的耐受性，另一方面可以抑制机体的抗肿瘤免疫应答，从而使得肿瘤细胞难以被现有治疗方法所杀死。而诸如梭菌属，真杆菌属的一些肠道细菌可以发酵产生短链脂肪酸，从而抑制CRC的生长。鉴于肠道菌群在CRC中所扮演的复杂角色，设计一种能够可控地调节肠道菌群的策略来增强现有的疗法是非常必要的。在传统的治疗中，抗生素的使用会同时杀死促肿瘤和抗肿瘤的细菌。而大多数噬菌体可以特异性识别某些细菌，噬菌体疗法为精准靶向，以及清除瘤内促肿瘤性的具核梭杆菌提供了新的思路。
针对这一问题，近日，武汉大学张先正教授研究团队报道了一种基于噬菌体介导的肠道菌群调控性纳米药物新疗法，相关工作发表在NatureBiomedicalEngineering上。
图1.噬菌体介导肠道菌群调控性纳米药物的设计原理与作用机制
基于以上研究，张先正团队首先获得了一株可以特异性抑制具核梭杆菌生长的温和噬菌体，并通过生物正交化学方法将该噬菌体叠氮化（A-phage），之后进一步合成了负载有化疗药物伊立替康的葡聚糖纳米粒子（IDNP），并将IDNP与二苯基环辛炔(DBCO)共价连接制得D-IDNPs。通过无铜点击化学反应，叠氮化的噬菌体与D-IDNPs可在生理环境下共价连接形成噬菌体介导的纳米药物(A-phage-D-IDNPs)。这一系统可以抑制具核梭杆菌的增殖，从而有效减轻结直肠肿瘤对化疗的耐受，同时，D-IDNP中的葡聚糖可为特定肠道细菌发酵提供能量来源，提高肠道内丁酸等短链脂肪酸含量来抑制结直肠肿瘤的生长。动物实验表明，噬菌体可以特异性地靶向定植有具核梭杆菌的肿瘤中，并进一步介导纳米药物在肿瘤组织中富集。此外，研究人员发现噬菌体介导的纳米药物(A-phage-D-IDNPs)可以显著地抑制瘤内具核梭杆菌的生长，同时促进内源性产丁酸细菌的增殖，从而极大的提高了结直肠肿瘤的化疗疗效。
图2.噬菌体介导的菌群调控性纳米药物在小鼠原位结直肠癌中的靶向效果(a)及对CT26原位结直肠癌小鼠和C57BL/6J-ApcMin/+自发结直肠癌小鼠的治疗效果(b)。
这一方法通过利用噬菌体对肿瘤内共生菌的特异性亲和，精准调节肠道菌群，成功增强了现有化疗的疗效，也为CRC靶向治疗提供了新的方法。在未来的研究中，或可以通过寻求针对具核梭杆菌的烈性噬菌体，从而进一步完善这一菌群调控策略在肿瘤治疗领域的应用。此外，这一概念性工作也展示了纳米材料设计理念在调控人体菌群以及治疗菌群相关性疾病领域的重要价值，并极大的加深了人们对材料-菌群-宿主三者相互作用的理解。
?相关研究成果已发表在naturebiomedicalengineering期刊上
?博士生郑迪威、硕士生董雪为论文共同第一作者
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