近日，权威医学杂志《柳叶刀》（Lancet）子刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（TheLancetGastroenterologyandHepatology）(影响因子:18.)在线发表了医院邓艳红教授团队结直肠癌免疫治疗领域的最新研究成果“新辅助特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）联合或不联合塞来昔布（COX-2抑制剂）治疗错配修复蛋白缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的局部进展期结直肠癌的单中心、平行、非对照、随机、Ⅱ期临床试验（PICC）”。该研究是全球首个报道采用抗PD-1单克隆抗体为基础，单药或者联合COX-2抑制剂，术前新辅助免疫治疗伴有dMMR或MSI-H的局部进展期结直肠癌患者的前瞻性临床试验。研究结果显示，特瑞普利单抗联合塞来昔布组患者的病理完全缓解率（pCR）高达88%，特瑞普利单抗单药治疗组的pCR率为65%。这一突破性成果填补了dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌新辅助抗PD-1单药免疫治疗领域的空白，并获特邀快速通道发表。借此机会，特邀邓艳红教授就研究相关问题接受专访，并整理如下。
记者：邓教授您好，恭喜您再次发表突破性成果！请问您设计PICC研究的出发点和背景是怎样的？
邓艳红教授：谢谢！我们都知道，结直肠癌是全球第二大癌症。而我国结直肠癌的发病率在持续上升，城市发病率已经跃居第二位，我们团队一直致力于结直肠癌药物治疗精准化的研究。其实，这个研究的开展是基于两个个案的突出疗效。年美国临床肿瘤学会（ASCO）的会议后，大家都知道MSI-H的肠癌由于具有独特的发病特征及其微环境特征，因此对PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂特别敏感，而且有可能越早用越敏感；我们中心是全国最早进行MSI-H检测的，年一位林奇综合征的患者在第二次发生肿瘤的时候发生在上段直肠，由于年轻以及生育力保存的需求，患者拒绝放化疗，在充分知情同意后，我们给患者用上了PD-1抗体治疗，结果患者最后手术的结果显示了pCR，之后其母亲也被诊断为直肠癌，使用PD-1抗体后同样获得了临床完全缓解（cCR），年两个个案的分析发表在Oncolimmnunology上，这一结果也被美国国立综合癌症网络（NCCN）结肠癌指南（.V2）引用。基于以上两个患者的突出疗效，我们就在年开始开展了这项探索PD-1抗体单药或联合塞来昔布在局部晚期结直肠癌新辅助治疗中疗效的PICC研究。
记者：请问您为什么聚焦于dMMR或MSI-H的结直肠癌患者的新辅助治疗？
邓艳红教授：基于两点我们聚焦在这个题目。首先，我们团队在结直肠癌新辅助领域开展了系列的研究，从年开始探索单纯化疗部分替代放化疗的FOWARC研究，到三药新辅助治疗直肠癌的FOTUNE研究均被NCCN指南引用。随着药物治疗精准化的发展，分子分型指导下的治疗选择势在必行，如何进一步增加新辅助治疗的疗效，为手术创造更多的机会也是我们团队一直努力的方向。FOxTROT研究显示，例局部进展期的dMMR或MSI-H结肠癌患者在接受了FOLFOX新辅助化疗后，有例（95%）的患者几乎对化疗没有应答。因此，寻找dMMR/MSI-H结直肠癌患者的有效新辅助治疗方案意义重大。
其次，新辅助可能比辅助和一线治疗更加有效。伴有dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌患者已被证实是抗PD-1免疫治疗的敏感人群。但随着疾病的发展，出现脏器转移的患者其体力状况或免疫功能都有所下降，即使一线采用抗PD-1免疫治疗有效率也仅为44%，并有高达30%的患者原发耐药。此外，与直接杀伤肿瘤细胞的化学药物治疗作用机制不同，PD-1抑制剂需要依赖T细胞、肿瘤细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用，而形成能够募集免疫细胞聚集的肿瘤免疫微环境也需要一定的肿瘤细胞数量和体积，对于仅存在微小转移病灶的结肠癌患者，其免疫微环境使这些细胞发生相互作用的可能性非常低。手术前的肿瘤中存在更广泛的肿瘤新抗原库，淋巴管和血管完整的情况下更加便于递送T淋巴细胞到肿瘤微环境，因此，术前使用抗PD-1免疫治疗可能比术后使用更加有效。
记者：请问您为什么会选择国产PD-1单抗联合COX-2抑制剂的方案？
邓艳红教授：近年来随着我国本土创新药企的研发实力不断增强，以特瑞普利单抗为代表的国产PD-1单抗的临床数据同样非常好，也正是有了本土企业的发展，我们开展研究者发起的研究也比5年前或者10年前方便了很多，才有PICC研究得以开展和完成，目前的结果也证明了我们的选择是正确的。
另外，COX-2可能通过促进肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞凋亡、参与氧化诱癌途径、影响细胞周期变化以及导致细胞增生信号传导异常等机制参与结直肠癌的发生，我们团队也在持续