结直肠癌（CRC）发生的遗传因素包括染色体不稳定性（CIN）和微卫星不稳定性（MSI），约80-85%的CRC由CIN引起，包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）（APC基因胚系突变）和散发性CRC（APC、P53、DCC、KRAS等基因突变）；而另外15-20%的CRC则主要是由MSI引起，包括遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC，又称Lynch综合征）（错配修复基因胚系突变）和散发性MSI（+）CRC（错配修复基因MLH1基因启动子甲基化）。
一、MSI和错配修复基因MSI是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。
错配修复（MismatchRepair,MMR）是指在含有错配碱基的DNA分子中，使核苷酸序列恢复正常的修复方式。人类错配修复（MMR）基因除了检验和校正复制期间发生在微卫星样重复DNA序列上小的插入和丢失之外，还防止解旋的DNA序列重新结合。MMR基因突变破坏了MMR蛋白的功能，引起重复DNA序列的产生及DNA修复错误，从而导致患者DNA出现微卫星不稳定（MSI）。
MMR基因家族包含9个基因，主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对，还能修复一些因复制打滑而产生的小片段核苷酸插入或缺失。MMR的大致过程是：MMR基因识别出正确的DNA链，切除掉不正确的核苷酸片段，然后通过DNA聚合酶III和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA。
CRC患者常常发生MMR基因缺失，主要是由基因突变或启动子甲基化引起，其中MSH2和MLH1基因突变占所有基因改变的90%以上。MMR基因突变或启动子甲基化可导致MMR基因功能缺失，从而引起含有错配碱基、核苷酸插入或缺失的DNA分子不能正常修复，最终引起广泛的MSI。
二、MSI的检测方法及判读标准临床上主要利用免疫组织化学（IHC）染色或多聚酶链反应（PCR）方法检测CRC患者的MSI状态。IHC主要是检测MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）表达情况，其结果判读标准见表1。
表1MMR蛋白免疫组化结果判读标准
免疫组化结果
MMR
MSI
MLH1或MSH2蛋白缺失
dMMR
MSI-H
正常的蛋白表达
pMMR
MSI-L/MSS
备注：dMMR：MMR基因缺失；pMMR：MMR基因正常；MSI-H：高度微卫星不稳定；MSI-L：低度微卫星不稳定；MSS：微卫星稳定。
PCR主要是检测DNA分子链上的MSI状态，通常对6个位点（BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、NR-27、MONO-27）进行检测，其分级标准见表2。
表2MSI分级标准
MSI
不稳定标记的比例
阳性标记数
（Bethesda工作组）
MSI-H
≥40%
≥2/5
MSI-L
40%
1/5
MSS
0%
0/5
三、MSI检测的临床意义1、筛选Lynch综合征
NCCN指南建议所有小于50岁的肠癌患者做林奇综合征相关的基因检测。
Lynch综合征（林奇综合征）是一种常染色体显性遗传病，由于MMR基因发生胚系突变所致，约占所有CRC的3-5%。Lynch综合征最突出的特点之一是携带者本人或家族成员可发生CRC及其他多种Lynch相关肿瘤：包括子宫内膜癌、卵巢癌、泌尿系肿瘤、胃癌和小肠癌等，其中CRC和子宫内膜癌最为多见。携带者终身患CRC和子宫内膜癌的风险分别为80%和20-60%。而且携带者发生CRC或其他Lynch相关肿瘤的年龄较轻，结肠癌和子宫内膜癌平均诊断年龄分别约为45岁和46岁，显著早于普通人群。
1）Lynch综合征的筛选对患者本人有非常重要的意义。首先，通过积极的肠镜随访，Lynch综合征患者第二原发CRC发病率及死亡率显著降低；其次，Lynch综合征携带者发生CRC的时间显著短于散发性CRC，因此肠镜的复查频率（每1-2年一次）要显著高于散发性CRC患者；第三，可指导手术治疗方案的制定，例如对Lynch综合征患者行预防性全结肠切除或对完成生育后的妇女考虑行预防性的子宫和双附件切除。
2）Lynch综合征的筛选对患者家属成员亦非常重要。确诊Lynch综合征能够指导患者家属接受Lynch综合征相关肿瘤的筛查，降低其发病率和死亡率。同时，由于Lynch综合征携带者CRC的发病年龄显著早于普通人群，因此接受肠镜筛查的初次年龄需提前至20-25岁。
2、指导治疗
1）MSI-H患者并不能从5-FU的辅助化疗中获益。
2）dMMR患者使用5-FU辅助治疗CRC缺少获益。
3）对于具有dMMR/MSI-H的II期患者，给予5-FU辅助化疗非但不能带来生存获益，反而对患者不利。
因此，II期CRC患者是否需要辅助化疗，需要综合考虑临床高危因素和MSI状态。如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗，推荐行MMR检测；对于具有dMMR/MSI-H的II期患者，可能预后较好，不应给予氟尿嘧啶类单药辅助治疗。
4）奥沙利铂能克服氟脲嘧啶单药在dMMRCRCs中的不良作用，不过最大获益目前仅限于某些亚组患者，如III期、近端、N1、散发病例。
5）对于经目前所有标准治疗失败、且为dMMR/MSI-H的晚期CRC患者，可给予抗PD-1单抗治疗，已有临床数据显示该类患者使用PD-1单抗有效。
3、判断预后
1）MSI-HCRCs的临床特征显著，预后较好。一项meta分析评估了例MSI-H的I–IVCRC患者，研究发现无论是早期还是进展期疾病，MSI皆有良好预后作用，减少死亡风险35%。另一项回顾性分析显示对于I–III期MSI-HCRCs，肠梗阻、T4分期和血管浸润是不良PFS的预测因子，可用于指导辅助化疗。
2）BRAF突变状态与MMR在早期疾病中的作用仍有争议。（这里仅提供数据，展示当前主流意见。）
PETACC3研究的post-hoc分析显示BRAF突变对OS的影响只局限于MSI-L和MSS肿瘤，对MSI-H肿瘤没有预后作用，这一点在Samowitz的研究中进一步证实。Lochhead的研究进一步表明MSI-H/BRAFWT患者预后最后，有BRAF突变者死亡率最高，CALGB研究进一步证实：MSI-H/BRAFMT患者中MSI的预后作用被BRAF突变中和，导致与MSS/BRAFWT患者生存时间相同，换言之MSI-H/BRAFWT患者生存更长，MSS/BRAFWT或MSI-H/BRAFMT生存为中等，而MSS/BRAFMT生存最差。
上述证据显示早期疾病具有BRAF突变时对MSS和MSI-LCRC有不良影响，而对MSI-H肿瘤则中和了MSI的良好预后作用。转移性疾病中MMR作用的数据较少，因为IV期MSI发生率较低。
3）复发CRCs研究显示MSI-H肿瘤的OS较差。
虽然MSI-H肿瘤的复发率较低，且多为局部和腹腔复发，但较少可能获得治愈性切除，也不获益于转化治疗。
4、鉴别遗传性胚系来源与散发性来源的MSI结直肠癌
散发性MSI-H结直肠癌的病因通常是hMLH1基因启动子甲基化，只有小部分为BRAF基因突变致MMR基因沉默而免疫组化阴性，并出现MSI。若肿瘤MMR基因启动子甲基化或BRAF基因突变阳性，说明为散发性癌。
MSI检测对于CRC患者的预后判断和治疗指导具有重要意义，如条件允许，所有CRC患者均应进行MSI检测。同时，对于可疑的患者，均应进行MSI检测，以帮助Lynch综合征的筛查，从而对确诊的Lynch综合征患者及其家属进行早期医疗干预。
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