肠道具有消化吸收免疫等功能。肠道菌群数量庞大种类繁多，人胃肠道内含约种细菌，数量高达10H，细菌总数比人体细胞总数多1O倍，携带的基因数是人体细胞的1O0倍，菌体总量占人体质量的1／60～1／50。肠球菌、乳酸杆菌和双歧杆菌等菌量超过10。肠道菌群在宿主营养、作息甚至基因的限制下直接参与人体代谢，与人类共同进化，通过多种途径同肠道黏膜相互作用，在整个生命周期中参与胆汁酸胆碱代谢，与肥胖、糖尿病、过敏等代谢类疾病密切相关，且具有免疫调节等功能。目前可以在了解肠道菌群与微生物代谢机制的基础上通过益生菌和益生元修饰肠道微生物群等方式保障人体健康。1肠道菌群与年龄肠道菌群在人类整个生命过程中不断变化。最初婴儿的微生物区会在受到母体影响，婴儿的肠道生态系统中的主要微生物与体外一致。几周左右，梭状芽胞杆菌、双歧杆菌等厌氧菌会占主导地位，只有10％左右的葡萄球菌、链球菌、大肠埃希菌等需氧菌，这是维持人体稳态所必需的。新生儿的喂养和分娩方式决定了肠道菌群的定植模式：母乳喂养的婴儿肠道内主要由双歧杆菌支配。后来被一系列复杂的动态因素(饮食、生活方式、疾病以及抗生素的使用)干预。这个微生物大家族调节着宿主的代谢表型，影响着宿主的生化功能和对疾病的敏感度。顺产儿的肠道菌群由乳酸菌、普氏菌属和奇异菌属占主导。而剖腹产的婴儿早期占主导的有葡萄球菌且与母体的皮肤组织中的菌群相似。中国微生态学杂志年7月第26卷第7期ChineseJournalofMicroecology，Ju1．，Vo1．生命最初的几个周最开始的厌氧菌主导的微生物群落变为需氧菌主导。新生儿肠道细菌种类数量少，青少年比成年人含更多的双歧杆菌与梭状芽胞杆菌，但肠道微生物群在成年期中变得更稳定¨。肠道菌群变化终期是在老年阶段，拟杆菌跟厚壁菌门比率也发生改变。60岁以上人群双歧杆菌显著减少。老年群体(65岁)相比年轻人，粪便中有较多的拟杆菌和梭状芽胞杆菌组。同的人群在不同年纪肠道菌群也有变化：一群在意大利北部的生活方式和饮食规律的老人(岁)与年轻(70岁)时相比，厌氧菌、真细菌有超过10倍的增加…。2肠道菌群与能量代谢肠道细菌将人体内不消化多糖(如抗性淀粉、寡聚糖、菊粉)进行发酵降解，为宿主提供能量。多糖可被结肠中的细菌消化解为短链脂肪酸(SC—FAs)：丁酸盐、丙酸盐、肠内分泌细胞表达的G蛋白受体GPR41、GPR43等。在肠道中，丁酸盐通过刺激老鼠细胞内表达的脂肪中瘦蛋白以调节热平衡，也可以诱导胰高血糖素，诱导产生丁酸的主要有梭状芽胞杆菌、真细菌、罗氏菌属。丁酸盐可以控制中性粒细胞，减血管上的细胞炎症表达。其他的SCFAs，例如丙酸盐、醋酸盐可以在血流中运输至不同的器官作为氧化底物生成酯，参与新陈代谢，肝细胞用丙酸盐来进行糖质新生。也有报道称SCFAs可以调节组蛋白脱乙酰基酶类的功能，刺激交感神经系统，影响啮齿动物的社会行为13J。SCFAs是重要的肠道细菌产物之一并且影响着人体的能量消耗与肠道动力。人类每天会分泌50—mg的挥发性酚类，酚类代谢物也可干预能量代谢。主要有4一甲酚和苯酚与较低含量的乙基苯酚(主要作为葡糖苷酸和硫酸轭合物)，哺乳动物络氨酸产生的甲酚有助于不同种类的核菌属、双歧杆菌和拟菌属：大肠埃希菌就跟苯酚的分泌有关。多酚代谢物还可以与肠道细菌细胞膜作用，抑制酶活性，减少脂肪堆积。肠炎类疾病导致乳杆菌、拟杆菌的减少，使胃肠道细菌组成降低：由于体重降低，厚壁杆菌跟拟杆菌的比例也会不同。除非糖基化酚醛化合物可以直接在小肠吸收，90％～95％的多酚未被小肠吸收，而是进入结肠通过肠道菌群代谢利用。3肠道菌群与胆汁酸代谢胆汁酸(bileacids)是一类胆烷酸的总称，以钠盐、钾盐的形式存在。胆汁酸胆酸和鹅去氧胆酸主要在人类肝脏中由胆固醇合成，促进胆汁酸、胆固醇、胆色素、卵磷脂的排泄。在每天大约8次肝肠循环中，90％～95％的胆汁酸被肠道吸收回到肝脏，再与小鼠牛磺酸、人类甘氨酸共轭形成胆汁盐，其余被肠道菌群消化或者排出体外。肠道微生物可以转运胆汁酸，肠道内胆汁酸主要依靠拟杆菌属、优杆菌属、梭菌属转化，小部分的生物转化也由需氧菌如放线菌、变形菌门控制调节。并且包括用水解酶将结合胆汁盐牛磺酸、甘氨酸的解离，再各自形成次级胆汁酸(如脱氧胆酸和石胆酸)，胆汁酸转化物会被回肠末端上皮细胞的转运蛋白等重吸收回到肝脏¨。据鉴别，胆汁盐水解酶分为好几种细菌种类，包括厌氧菌与需氧菌。主要是拟杆菌、梭菌、真细菌和埃希菌属等厌氧菌¨。类杆酸可促进结合的胆汁酸形成游离胆汁酸胆汁盐的早期解离和7-脱羟基增加了它的疏水性，使其更易吸收，也跟增多的病理作用有关。在不同的生物体液中高浓度的次级胆汁酸跟一些结肠癌等疾病有关¨。法尼酯衍生物X受体(FXR)的信号影响了诸如胆汁酸合成、转运、脂化、碳水化合物代谢的靶基因，并且包括肠道的自然免疫。胆汁酸可激活FXR的表达，进而调节体内能量代谢平衡、控制体重、抑制肠道细菌过度增殖¨。4肠道菌群与胆碱代谢胆碱是细胞膜的重要组分，精肉和鸡蛋中含量较多，也可由宿主自身合成，在肝中是首先被代谢的。在脂质代谢、合成低密度脂蛋白中起重要作用，若获取胆碱不足会引发小鼠和人肠道微生物菌群的改变。然而肠道微生物酶也可以把胆碱催化为三甲胺，进一步被黄素单氧酶系统代谢成为二水氧化三甲胺。这些转化作用降低了可利用胆碱的量，可能会触发小鼠形成非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。食物胆碱的转化跟心血管疾病有关。例如，已知S6老鼠容易长胖，葡萄糖耐量低。当用高脂膳食喂养，微生物酶的活性增加，导致胆碱生物利用度降低，出现类似非酒精脂肪肝的症状，如果喂以缺乏胆碱的食物也会出现这个症状。最近的一项研究提出了氧化N三甲胺对动脉粥样硬化疾病所扮演的角色，将胃肠道细菌与饮食胆碱联系起来。5肠道茵群与代谢综合征肠道菌群是影响宿主新陈代谢的环境因子，且与肥胖病，糖尿病状态有关。肥胖与糖尿病与脂肪组织的炎症相关。饮食成分对疾病的影响很大程度上通过肠道菌群来完成。过去50年里，此类代谢中国微生态学杂志年7月第26卷第7期ChineseJournalofMicroecology，JuJ．，Vo1．26No．7性疾病持续增多。Holscher等描述了无遗传病背景的老鼠由于肠道菌群变化而患代谢性疾病现象。相较于瘦老鼠，从胖老鼠体内的肠道菌群感染无菌老鼠会更胖_2。肥胖患者肠道内的菌群组成伴随体重变化。跟体重正常的野生小鼠相比，遗传性肥胖的ob／ob小鼠比较贪食，盲肠菌群组成中厚壁菌门比重大，而拟杆菌门降低50％[。喂以低脂高糖的食物，菌群组成不变。人类肥胖病患者也出现类似的拟杆菌门少、厚壁菌门较多的情况。由于肠道菌群的成分不同，胖的人更容易从食物中提取能量生成脂肪。类似地，术后体重降低的肥胖患者体内柔嫩梭菌群与炎症标记物(例如C反应蛋白与白细胞介素一6)逆相关。对于肥胖病患者来说，减肥手术(主要是Roux—en—Y胃绕道手术)可以帮助维持较轻体重，诱导肠道微生物产物(例如4．甲基苯磺酸，苯乙酸盐，胆碱蜕化产物)的尿排泄，降低糖尿病和心血管疾病的风险。肠道菌群在糖尿病的发病中至关重要，Roesch等发现，糖尿病小鼠肠道中乳杆菌与双歧杆菌的丰度明显不如非糖尿病小鼠。肠道通透性增加，肠黏膜免疫异常会导致1型糖尿病。LPS与炎症的产生相关，高脂膳食通过促进生长阻碍LPS的分解，LPS增加，老鼠中革兰阴性菌增加，从而导致体内产生胰岛素耐受性。肠道有益菌群减少，发酵、消化食物的功能减弱，加速脂肪沉积，改变物质代谢，破坏稳态，导致2型糖尿病的发生。Furet等研究报道，与健康组相比，2型糖尿病患者肠道中双歧杆菌整体数量显著减少。6肠道菌群与肝病慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化等肝病患者均患有不同程度的肠道菌群失调。Liu等利用实时PCR分析肝病患者的肠道菌群，发现肝病患者体内肠杆菌和肠球菌数量比健康人显著增加，原籍菌失去优势，致病菌过度繁殖，肠道定植力下降，内毒素增多，最终变为肠源性内毒素血症。另一个代谢疾病——非酒精性脂肪肝病，发病率通常在20％～30％，且在肥胖群体中高达75％～％。两个细菌敏感蛋白质家族，NLRs和TLRs共同作用有助于非酒精性脂肪肝病的发展，并且也能通过炎症相关系统造成脂肪堆积等情况。在老鼠体内NLRP3和NLRP6的缺乏跟肠道失调有关，并且会导致例如肝门脉系统中LPS和细菌DNA等产物积累失调。细菌产物刺激了NLRP4和NLRP9，导致了肝脏中TNF．仅的表达加强，反过来驱动非酒精性脂肪肝病的进程。另一方面，TLR5缺陷的小鼠其微生物菌群发生了改变，逐步表现出如肥胖，胰岛素抵抗，脂代谢紊乱等代谢综合征迹象。把TLR5缺陷的野生小鼠体内的肠道菌移植到无菌小鼠体内，发现这种病理状态是可以传递的，说明靠肠道菌群就可以预防控制疾病。7肠道茵群与免疫调节肠道不仅是消化吸收的场所，也是人体免疫必不可少的一部分。肠道菌群与宿主免疫系统的相互作用是彼此间多方向的、交互式的化学交流传递通道。例如菌群产生的胆汁酸，胆碱，短链脂肪酸对于宿主来说都是健康必需品。肠道菌群对宿主免疫系统的影响与健康息息相关。正常肠道菌群能够刺激人体免疫系统，而且能够增强机体的免疫功能。所以肠道菌群的是动态的，并且具有代谢灵活性适应环境变化。IgA、IgG、lgM、IgE和IgD可以识别并特异性结合抗原，介导免疫细胞活性，增强吞噬细胞的：吞噬功能。IgA可以有效地抑制细菌对肠黏膜黏附，将病原菌从体内排出，无菌小鼠产生lgA细胞及固有层淋巴细胞数量较少：而添加益生菌能诱导增加IgA，同时也能保证调节性T细胞的生长分化。又如双歧杆菌对B淋巴细胞、NK细胞特别是巨噬细胞有激活作用，具有抗肿瘤、抗衰老、抵御病原微生物的人侵及提高黏膜的局部免疫等意义。许多免疫细胞表面的Toll样受体(TLRs)依赖不同免疫刺激而反应不同，例如TLR2可以识别如脂磷壁和肽多糖革兰氏阳性菌细胞壁成分，而TLR4可以识别主要来源于革兰阴性菌的LPS。胃肠道和肠道菌群相互作用调节者的另一模式识别受体是可溶解的细胞质NLRs，NLRs是对Toll样受体(TLRs)的补充与协调。Michael等指出，菌群失调小鼠的抗病毒免疫功能受损，巨噬细胞中干扰素的表达较少。8益生菌与益生元干预年德国会议对益生菌的定义作出修订，年联合国粮食及农业组织又将益生菌定义为“适量作用能赋予宿主健康好处的活的微生物”。益生菌指含活菌和(或)包括菌体组分及代谢产物的死菌的生物制品，被称为“自然之宝”：益生元是一类非消化性物质，不可被人体直接消化吸收，但可被肠道菌群利用来保证肠道生态菌群平衡。人体内的益生菌主要包括双歧杆菌属、乳酸菌属、部分丁酸梭菌属及芽胞杆菌属微生物，消化时对宿主产生中国微生态学杂志年7月第26卷第7期ChineseJournalofMicroecology，Ju1．，Vo1．26No．积极影响，常被用来治疗胃肠性疾病。添加益生菌是改善健康和治疗疾病的有效方法。肠道上皮细胞屏障功能增加也来源于益生菌活性。益生菌、益生元添加主要有三方面作用：(1)双歧杆菌细胞壁有一定的抗肿瘤作用。在婴儿奶粉中添加动物双歧杆菌益生菌可以增加肠道免疫力，减少肠黏膜炎症：摄取反式低聚半乳糖益生元以可以增加老年群体中双歧杆菌的数量。进而增加结肠中有益菌数量。(2)益生菌移植的胖老鼠体内，肠道内壁单糖的吸收增加，脂肪和甘油三酯的堆积减少。(3)益生菌能够诱导树突状细胞而调控T细胞，同时也可以预防胃肠道感染，维持消化道内微生态平衡，且有抗肿瘤作用。健康人每日服用小剂量益生菌，可以活化淋巴细胞，增加巨噬细胞的吞噬活性，令体内sIgA明显增多，增强非特异性免疫功能。9展望肠道菌群的研究已成为全球热潮。因此，研究开发肠道菌群对预防治疗人体代谢疾病十分有意义。通过在饮食中加入益生菌益生元刺激特定微生物，可有效改善人体多种代谢情况。诺伶科技
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